Nature：多能干细胞的“再生”奇迹

然而，实现稳定的PSCs制备供应是一项挑战。2006年，研究人员发现了一种方法，即将成年细胞重新编程为多能状态，这些诱导的多能干细胞（iPSCs）可以被诱导分化成不同类型的细胞。历经过去15年的发展，iPSC技术已经成为许多药物开发工作的基础，未来可能会改变数百万人的生活。举例来说，基于iPSC的疗法可以替换帕金森病中死亡的神经元、因黄斑变性而受损的视网膜组织，或者可以免除心脏移植的需要。

拜耳旗下总部位于美国马萨诸塞州的生物技术公司BlueRock Therapeutics首席执行官Seth Ettenberg表示：“这是一种完全不同的看待药物的方式——替代病变细胞而不是向它们给药。我们正朝着这个方向迈进。这绝对是iPSC领域激动人心的时刻。”

2021年6月，拜耳旗下一家总部位于美国马萨诸塞州的生物技术公司BlueRock Therapeutics启动了多能干细胞疗法DA01用于帕金森病患者的开放标签I期临床试验，并在7月获得美国FDA授予快速通道资格认定。BlueRock首席执行官Seth Ettenberg表示：“这是一种完全不同的看待药物的方式——替代病变细胞而不是向它们给药。我们正朝着这个方向迈进。这绝对是iPSC领域激动人心的时刻。”

然而PSC还有几个问题尚待解决，比如从哪里获得细胞。同种异体方法使用来源于健康供体血细胞、批量生产的iPSCs，以提供可普遍使用的疗法。然而，这些细胞在移植时通常会产生免疫反应。另一种方法是从患者自身的细胞生成iPSC，但这种自体方法需要更长的时间，成本更高。对于这两种方法，问题还在于如何递送iPSC衍生细胞，以及如何确保它们存活和发挥功能。

研究人员正尝试借助基因编辑等工具解决这些问题，并使基于iPSC的治疗更加有效。过去几年，iPSC在针对3种常见疾病的开发应用方面取得了重大进展。

心血管疾病

心血管疾病是发达国家人口的主要死亡原因。心脏移植极大地提高了存活率，但供不应求。荷兰Leiden大学的发育生物学家 Christine Mummery说：“心脏捐献者严重短缺，而且情况正在恶化”。癌症治疗的成功加剧了这一问题。他认为，化疗可能对心脏产生负面影响。癌症治愈的人可能在数年后发展为心力衰竭。

人类的iPSCs可以分化成心肌细胞，这是一种跳动的肌肉细胞，其死亡可能导致心力衰竭。研究表明，将心肌细胞移植到梗死的大鼠心脏时可改善心功能。

iPSCs可以分化为心肌细胞，但研究人员需要对其进行微调，然后才能在患者身上进行测试（来源：Nature）

但基于iPSC的心血管疾病治疗也有一些独特的挑战。“其中一个问题是，这些衍生的细胞像胎儿一样，跳动强烈。它们在移植时会引起心律失常。而随着细胞成熟，它们又失去了自己的搏动能力，需要一个起搏器。” Mummery说道。

Mummery和她的同事正在开发使分化心脏细胞成熟的方法。她说：“在刚开始研究时，我们的心肌细胞与妊娠16周后的人类胎儿心肌细胞相似。我们现在能做到的是让它们像出生后幼儿的心肌细胞，不过它们还没有完全成熟。”

总体而言，基于iPSC的心脏病模型发展最快。通过工程化心脏细胞片或直接对其他心脏细胞重新编程的疗法开发仍处于临床前或非常早期的临床阶段，距离常规临床使用尚需时日。但是面对如此巨大的医疗需求，再生医学能提供很多机会。

帕金森病

帕金森病是一种神经退行性疾病，影响全球1000多万人，其特征是产生多巴胺的中脑神经元进行性丧失，从而导致震颤和其他运动及神经症状。当前主流疗法可以缓解症状，但不能阻止疾病进展。

研究人员希望iPSC疗法能够替换帕金森病进展过程中死亡的神经元。研究显示，在帕金森病大鼠模型中，iPSC衍生的产生多巴胺的神经元可以改善大鼠行为。此外，在一例帕金森病患者中，自体iPSC衍生的多巴胺细胞在移植18–24个月后，显示可以稳定或甚至轻微改善了运动症状。

然而，大脑是一个难以到达的器官。拜耳iPSC平台策略副总监Stefan Frank表示：“细胞将通过神经外科手术，使用确保细胞在递送过程中不会受损的设备注入中脑。然后，细胞将会留在那里，存活并融合。”

源于干细胞的神经元有可能替换那些因帕金森病而丧失的神经元。但递送细胞，并确保它们存活和融合，仍然存在巨大的挑战（来源：Nature）

多能干细胞的递送和存活正是拜耳旗下Asklepios BioPharmaceutical公司的专长。该公司正在开发病毒载体，将基因片段导入中脑。其中一个基因编码GDNF，它是一种促进产生多巴胺的神经元存活的生长因子。动物模型研究表明，将GDNF递送到中脑可改善人类干细胞源性神经元的融合。 与此同时，BlueRock正在进行PSC衍生中脑多巴胺能神经元的临床试验。2022年1月初，BlueRock宣布其针对晚期帕金森病患者多能干细胞衍生的多巴胺能神经元开放标签I期临床试验两组中的第一组已经完成。第一组中的患者接受了双侧手术，将多巴胺能神经元移植到其中脑区域。目前所有入组的患者中均未观察到严重的不良事件。

Ettenberg说：“帕金森病尚无法治愈。我们研发讨论替代丧失的细胞以恢复神经回路功能的疗法。如果成功，这种方法将使患者免于震颤和其他与帕金森病相关的问题，预示着针对症状治疗的结束。”

黄斑变性

目前一项最领先的再生疗法正被于治疗年龄相关的黄斑变性（AMD）。AMD的一个关键问题是视网膜色素上皮的进行性丧失，这是一层保护和调节感光细胞的细胞。AMD主要影响65岁以上的人群，全球近9%的失明因此发生。

特别是湿性AMD，其与血管内皮生长因子（VEGF）的过度产生有关，导致视网膜血管的异常生长和渗漏。虽然这种疾病可以通过注射抗VEGF药物来治疗，但这并不能阻止潜在的变性。如果停止治疗，复发是很常见的。

相对于大脑，眼睛更容易通过外科手术进入。与大脑一样的是，眼睛也是免疫豁免的器官，其局部免疫系统不太可能攻击外来细胞或组织。此外，成年哺乳动物的视网膜保留了一些再生能力，这增加了从固有的祖细胞中长出新细胞的希望。然而，尽管进行了十多年的研究，开发治疗AMD的细胞疗法依然艰难。

2017年，日本理化学研究所RIKEN的眼科专家和干细胞研究者Masayo Takahashi及其团队报告，从iPSCs分化而来的患者源性视网膜色素上皮细胞在植入两例患者后存活了一年。

再生医学的目标之一是替换在黄斑变性中丧失的视网膜细胞（来源：Nature）

当涉及到使用同种异体材料时，Takahashi的团队会谨慎地选择治疗对象。他们寻找免疫系统与所用疗法细胞系相匹配的患者。她说：“这种人类白细胞抗原（HLA）基因与17%的日本人口相匹配，他们可以在没有任何免疫抑制的情况下用这种单细胞系进行治疗。”

下一代疗法的多能潜力

iPSC疗法的治疗前景远不只以上这几种疾病，该领域的初创公司和制药巨头正在尝试进一步技术优化组合。

以拜耳为例，其将iPSC技术、基因编辑及病毒递送策略整合在公司2020年成立的细胞和基因治疗平台下。该平台旨在开发突破性创新疗法以强化公司在再生医学领域的战略地位。

与此同时，拜耳公司的研究人员正在开发基因回路，以精确地设计iPSC，使其能够感知周围的特定疾病标记并作出响应。

此外，拜耳旗下BlueRock公司联手拜耳飞跃计划所投资支持的Senti Biosciences，共同开发“可诱导的基因开关”，旨在使细胞能够感知环境，并且只有在满足特定条件时才能行动。Ettenberg说：“CRISPR基因编辑技术让我们可以实现修改细胞的基因组以提高移植时的治疗潜力，或者允许患者耐受来自外源供体的细胞。”

至于自体细胞和异体细胞之争，这依然是一个悬而未决的问题，涉及免疫排斥风险、时间与成本等因素之间的权衡。但也可能无需只选择其中一种。Frank表示：“这两种方式很可能共存。正如个体化医疗的许多方面一样，为每个患者个体选择正确的方法才是正解。”

参考资料：

New cells for old: The emerging potential of pluripotent stemcells in regenerative medicine（来源：Nature）

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