为了更快地掌握更多信息,脑细胞自发破坏它们的DNA,然后再重组

2021-09-01 09:04:35 道赛尔生物 246

面对威胁,大脑必须迅速采取行动,它的神经元会建立新的联系,以了解生与死的区别。但在其反应中,大脑也增加了风险:正如最近一项令人不安的发现表明,为了更快地表达学习和记忆基因,脑细胞在许多关键点将它们的DNA分解成碎片,然后再重建它们断裂的基因组。


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这一发现不仅提供了对大脑可塑性本质的见解。它还表明,DNA断裂可能是正常细胞过程的常规和重要组成部分——这对科学家如何看待衰老和疾病,以及他们如何处理他们通常认为只是运气不好的基因组事件有影响。



这一发现更加令人惊讶,因为DNA双链断裂,其中螺旋梯的两条轨道在基因组的同一位置被切断,是一种与癌症、神经变性和衰老相关的特别危险的遗传损伤。与其他类型的DNA损伤相比,细胞修复双链断裂更困难,因为没有完整的“模板”来指导链的重新连接。


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然而,人们早就认识到DNA断裂有时也会发挥建设性作用。当细胞分裂时,双链断裂允许染色体之间的正常基因重组过程。在发育中的免疫系统中,它们使DNA片段能够重组并产生多种抗体。双链断裂也与神经元发育和帮助开启某些基因有关。尽管如此,脑细胞DNA双链断裂是偶然和不受欢迎的规则的例外。



但转折点出现在2015年。神经科学家、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长 Li-Huei Tsai和她的同事正在跟进之前的工作,这些工作将阿尔茨海默病与神经元中的双链断裂关联起来。令他们惊讶的是,研究人员发现刺激培养的神经元会引发 DNA中的双链断裂,并且断裂迅速增加了与学习和记忆中的突触活动相关的十几个速效基因的表达。


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双链断裂似乎对于调节对神经元功能很重要的基因活动至关重要。Tsai和她的合作者假设,断裂基本上释放了沿着扭曲的DNA片段卡住的酶,使它们能够快速转录附近的相关基因。但这个想法“遭到了很多怀疑,” Tsai说, “人们很难想象双链断裂实际上在生理上很重要。”



尽管如此,澳大利亚昆士兰大学的博士后研究员保罗·马歇尔( Paul Marshall )和他的同事们还是决定跟进这一发现。他们的工作出现在2019年,证实并扩展了Li-Huei Tsai团队的观察结果。结果表明,DNA断裂引发了两波增强的基因转录,一波是立即波,另一波是几小时后。


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马歇尔 和他的同事提出了一个两步机制来解释这一现象:当DNA断裂时,一些酶分子被释放出来进行转录(正如Tsai的小组所建议的那样),并且断裂的位点也被化学标记为甲基,称为表观遗传标记。之后,当断裂的DNA开始修复时,标记被移除——在这个过程中,更多的酶可以自由溢出,开始第二轮转录。



“不仅双链断裂是触发因素,”马歇尔说,“它然后变成了一个标记,并且该标记本身在调节和引导方面发挥作用。”



从那以后,其他研究也证明了类似的情况。去年发表的一篇论文指出,双链断裂不仅与恐惧记忆的形成有关,而且与它的回忆有关。


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现在,在上个月《PLOS ONE》的一项研究中,Tsai和她的同事表明,这种违反直觉的基因表达机制可能在大脑中普遍存在。这一次,他们没有使用培养的神经元,而是观察活老鼠大脑中的细胞,这些细胞正在学习将环境与电击联系起来。当研究小组绘制了在受到电击的小鼠的前额叶皮层和海马体中发生双链断裂的基因时,他们发现在数百个基因附近发生断裂,其中许多与记忆相关的突触过程有关。



然而,同样有趣的是,在没有受到电击的小鼠的神经元中也发生了一些双链断裂。 “这些双链断裂只是在大脑中正常发生,”弗吉尼亚理工学院和州立大学的神经科学家蒂莫西·贾罗姆说,他没有参与这项研究,但做了相关工作。 “我认为这是最令人惊讶的方面,因为它表明它一直在发生。”


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为了进一步支持这一结论,科学家们还观察到称为神经胶质的非神经元脑细胞中的双链断裂,它们在其中调节不同种类的基因。这一发现暗示了神经胶质在记忆的形成和存储中的作用,并暗示DNA断裂可能是许多其他细胞类型的调节机制。 “这可能是一个比我们想象的更广泛的机制,” 贾罗姆说。



但即使破坏DNA是一种特别快速的诱导关键基因表达的方法,无论是为了记忆巩固还是其他细胞功能,它也有风险。如果双链断裂在同一位置一遍又一遍地发生并且没有得到妥善修复,遗传信息可能会丢失。此外,“这种类型的基因调控可能会使神经元容易受到基因组病变的影响,尤其是在衰老和神经毒性条件下,” Tsai说。


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哈佛医学院神经学家和遗传学家布鲁斯·扬克纳(Bruce Yankner)没有参与这项新工作,他说:“有趣的是,它在大脑中的使用如此密集,而且细胞可以逃脱它而不会造成毁灭性的损害。”



这可能是因为修复过程高效且有效——但随着年龄的增长,这种情况可能会改变。 Tsai、马歇尔和其他人正在研究这是否以及如何成为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的机制。 扬克纳说,它也可能导致胶质细胞癌或创伤后应激障碍。如果双链断裂调节神经系统外细胞的基因活动,那么该机制的破坏也可能导致肌肉损失或心脏病。


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随着这种机制在体内的细节和用途得到更好地理解,它们最终可以指导新医学治疗的发展。至少,马歇尔说,考虑到双链断裂在基本记忆过程中的重要性,仅仅试图防止双链断裂可能不是正确的方法。



但这项工作也表明了更广泛的需求,即停止以静态的方式思考基因组,并开始将其视为动态的东西。 “每当你使用DNA模板时,你都会干扰模板,你会改变模板,”马歇尔说,“这不一定是坏事。”


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他和他的同事已经开始研究与失调和负面后果(包括癌症)相关的其他类型的DNA 变化。 他们发现了这些变化以及调节基本记忆相关过程的一些关键作用。



马歇尔认为,许多研究人员仍然难以将DNA断裂视为基因转录的基本调控机制。 “它还没有真正流行起来,”他说,“人们仍然非常相信它是DNA损伤的想法。” 但他希望他的工作和Tsai团队的新成果“会为其他人打开一扇大门……更深入地探索。”


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